ยาที่ใช้ในระบบทางเดินหายใจ (Part II) : ยาที่ใช้ในการรักษาหอบหืด

ยาที่ใช้ในโรคหอบหืด (Drugs used in Asthma)

 ภก.ประดิษฐ์   โคตรสังข์

บทนำ

โรคหอบหืดเป็นโรคระบบทางเดินหายใจที่พบได้บ่อย เป็นโรคที่มีการอักเสบเรื้อรังของหลอดลม หายใจหอบ มีเสียงหวีด (wheezing) แน่นหน้าอก อาจมีอาการไอ อาการหอบจะเกิดขึ้นทันทีเมื่อได้รับสารกระตุ้น กลไกการเกิดโรคมีความเกี่ยวข้องกับขบวนการอักเสบที่ซับซ้อน และเกี่ยวข้องกับสารสื่อ (mediators) ที่หลั่งจาก mast cell และเซลล์ในระบบภูมิคุ้มกันที่ตอบสนองต่อการอักเสบ ซึ่งสารสื่อเหล่านี้มีผลทำให้หลอดลมหดตัว (bronchostriction), การหลั่งสารคัดหลั่งหรือเยื่อเมือกในทางเดินหายใจเพิ่มขึ้น (hypersecretion), เกิดอาการบวมน้ำ, เกิดการอักเสบของเยื่อบุผนังหลอดลม มีการตอบสนองต่อการอักเสบมากขึ้น ทำให้เยื่อบุผนังหลอดลมมีปฏิกิริยาตอบสนองต่อสารภูมิแพ้มมากกว่าคนปกติ (branchial hyperreactivity) และจากกระบวนการอักเสบที่เกิดขึ้นนี่เอง ทำให้ผนังของหลอดลมหนาตัวขึ้น ทำให้หลอดลมตีบแคบลง โรคหอบหืดเป็นโรคที่พบได้ทุกเพศทุกวัย จากกลไกในการเกิดโรคนี้เอง ยาที่นำมาใช้ในการรักษาหอบหืดจึงมีกลไกหลักคือ 1) ขยายหลอดลม และ 2) ลดกระบวนการอักเสบหรือป้องกันการอักเสบ

ก่อนที่จะเข้าสู่เนื้อหา อยากให้ทุกคนลองดูรูปข้างล่างนี้หน่อยครัับ เผื่อจะช่วยให้เข้าใจโรคหอบหืดและการใช้ยาในการรักษาได้ดีขึ้น

รูปภาพ

จากรูปพอจะอธิบายคร่าวๆ ได้ดังนี้ รูปนี้เป็นรูปที่แสดงให้เห็นถึงปัจจัยที่มีผลต่อการหดตัวและคลายตัวของหลอดลม 1) แนะนำให้ดูด้านบนก่อนนะครับ สิ่งที่ส่งผลให้ “หลอดลมคลายตัว” จากรูปจะพบว่าตัวที่กระตุ้นให้หลอดลมคลายตัวคือ cyclic-AMP (cAMP) ถ้าทำให้ cAMP เพิ่มขึ้นได้ก็จะทำให้หลอดลมขยายตัวได้ (ในรูปพบว่ายาที่ส่งผลให้ cAMP เพิ่มขึ้นได้คือยากลุ่มกระตุ้นตัวรับเบต้า2 (Beta2-agonist) เมื่อกระตุ้นตัวรับนี้ จะส่งผลไปกระตุุ้นเอนไซม์ adenyl cyclase (AC) ให้เปลี่ยนแปลง ATP เป็น cAMP เพิ่มขึ้น และยาอีกกลุ่มคือ Theophylline ยานี้จะยับยั้งการเปลี่ยนแปลง cAMP โดยการยับยั้งเอนไซม์ phosphodiesterase (PDE) ที่ใช้ในการเปลี่ยนแปลง cAMP ไปเป็น AMP ทำให้ปริิมาณ cAMP ยังสูงอยู่ หลอดลมก็จะยังขยายตัว  2) ทีนี้ลองมาดูด้านล่างกันนะครับ เป็นสิ่งที่ส่งผลให้หลอดลมหดตัว จะพบว่ามีปัจจัยอยู่สองอย่างที่ทำให้หลอดลมหดตัวคือ Acetylcholine (Ach) และ Adenosine ดังนั้นยาที่ให้เข้าไปรักษาอาการหอบหืดต้องเข้าไปยับยั้งการกระตุ้นของสองตัวนี้ ได้แก่ ยากลุ่มยาต้านตัวรับมัสคารินิค (muscarinic antagonist) จะต้านการกระตุ้นของ Ach และยา Theophylline จะยับยั้งการกระตุ้นของ Adenosine ท้ายที่สุดหลอดลมก็จะไม่หดตัว จึงช่วยรักษาหอบหืดได้ในที่สุด

ยาที่ใช้ในการรักษาหอบหืด 

1.ยาขยายหลอดลม (Bronchodilators)

1.1 ยากลุ่มกระตุ้นตัวรับชนิดเบต้า-2 (beta-2 agonists) ยากลุ่มนี้เป็นยากลุ่มแรกและเป็นกลุ่ม หลักที่นำมาใช้ในการรักษาหอบหืด จากที่ได้กล่าวมาแล้วข้างต้นเกี่ยวกับตัวรับชนิด beta-2 receptor ซึ่งเป็นตัวรับของระบบประสาท adrenergic nervous system (เป็นระบบประสาทอัตโนวัติชนิดหนึ่ง เราจะคุ้นกันในชื่อระบบประสาท Sympathetic Nervous System มากกว่า) พบมากที่หลอดลม เมื่อกระตุ้นตัวรับชนิดนี้จะมีผลทำให้กล้ามเนื้อเรียบของหลอดลมคลายตัว ยาในกลุ่มนี้จะกระตุ้นต่อตัวรับนี้อย่างจำเพาะเจาะจง นอกจากนี้ยังช่วยยับยั้งการหลั่งสารสื่อจาก mast cell และเพิ่มการทำงานของขนเซลล์ (cilia) ช่วยในการกำจัดเยื่อเมือกในทางเดินหายใจ ยาในกลุ่มนี้ยังแบ่งได้เป็น 2 ชนิด ตามระยะเวลาเริ่มออกฤทธิ์และระยะเวลาในการออกฤทธิ์ ดังนี้

a.กลุ่มยาที่มีระยะเวลาในการออกฤทธิ์สั้น (short-acting) ยาในกลุ่มนี้จะมีระยะเวลาในการออกฤทธิ์ประมาณ 4-6 ชั่วโมง ตัวอย่างยา ได้แก่ Terbutaline (Bricanyl®) และ Salbutamol or Albuterol (Ventolin®) (ยาทั้งสองตัวมีคุณสมบัติที่ใกล้เคียงกันมาก) ออกฤทธิ์โดยการจับและกระตุ้นตัวรับ beta-2 receptor ทำให้กล้ามเนื้อเรียบของหลอดลมคลายตัว ยามีผลข้างเคียงน้อย แต่หากได้รับยาในขนาดที่สูง อาจเกิดอาการใจสั่น มือสั่นได้  (หมายเหตุ : เนื่องจากยามีผลทำให้กล้ามเนื้อเรียบคลายตัวจึงสามารถนำมาใช้ชะลอการคลอดบุตรได้ด้วย)

b.กลุ่มยาที่มีระยะเวลาในการออกฤทธิ์นาน (long-acting) ยาในกลุ่มนี้จะมีระยะเวลาในการออกฤทธิ์ประมาณ 12 ชั่วโมง ตัวอย่างยา ได้แก่ salmeterol, fenoterol, formoterol ยากลุ่มนี้ออกฤทธิ์โดยการจับและกระตุ้นตัวรับ beta-2 receptor ทำให้กล้ามเนื้อเรียบของหลอดลมคลายตัวเช่นกัน แต่ยามีระยะเวลาในการออกฤทธิ์นานขึ้น ทำให้ไม่ต้องบริหารยาบ่อย (แต่มีข้อด้อยคือระยะเวลาเริ่มออกฤทธิ์ช้ากว่ากลุ่มแรก จึงไม่นำมาใช้ในการรักษาหอบหืดแบบเฉียบพลัน เห็นผลภายใน 30-60 นาที) อาจเนื่องมาจากคุณสมบัติในการละลายในไขมันดีขึ้น ทำให้ยาสะสมในเยื่อหุ้มเซลล์และค่อยๆถูกปลดปล่อยออกมา

 

1.2ยากลุ่มที่มีฤทธิ์ต้านโคลิเนอร์จิก (Anticholinergic drugs or Muscarinic antagonists) นอกจากตัวรับชนิด beta-2 receptor ที่พบบริเวณหลอดลมแล้ว ตัวรับอีกชนิดหนึ่งที่พบได้บริเวณดังกล่าวและทำงานตรงข้ามกันคือ muscarinic receptor (เป็นตัวรับในระบบประสาทอัตโนวัติ cholinergic nervous system เราจะคุ้นกันในชื่อระบบประสาท Parasympathetic Nervous System มากกว่า) ซึ่งเมื่อกระตุ้นตัวรับชนิดนี้จะทำให้กล้ามเนื้อเรียบของหลอดลมหดตัว แต่ในทางตรงกันข้ามหากยับยั้งตัวรับชนิดนี้ก็จะทำให้กล้ามเนื้อเรียบของหลอดลมคลายตัวได้ ยาในกลุ่มนี้ที่นำมาใช้ในการรักษาหอบหืดคือ ipratropium bromide แต่ประสิทธิภาพของยากลุ่มนี้จะน้อยกว่ากลุ่ม beta-2 agonists

1.3 ยากลุ่มเมทิลแซนธีน (Methylxanthines) ตัวอย่างสารที่เป็นอนุพันธ์ของ xanthines เช่น caffeine, theophylline, theobromine ปัจจุบันตัวที่นิยมนำมารักษาโรคหอบหืด คือ Theophylline (The-dur® ยาออกฤทธิ์โดยการยับยั้งเอนไซม์ phosphodiesterase (PDE) ทำให้มีการเพิ่มขึ้นของ cAMP มีผลทำให้หลอดลมคลายตัว ยับยั้งการเคลื่อนเข้าเซลล์ของ Ca2+ (ถ้าให้ยาร่วมกับยากลุ่ม beta-2 agonists จะเสริมฤทธิ์กันในการขยายหลอดลม) นอกจากนี้ยังช่วยลดการอักเสบ โดยยับยั้งการหลั่งสารสื่อต่างๆและลดปฏิกิริยาตอบสนองทางภูมิคุ้มกันลง ยาละลายน้ำได้น้อย จึงดูดซึมได้ไม่ดีจากทางเดินอาหาร ดังนั้นจึงทำอยู่ในรูปสารประกอบเพื่อให้การละลายดีขึ้น เช่น ยา Aminophylline (theophylline 85% + ethylenediamine 15%) นอกจากนี้ยังมีในรูปแบบยาออกฤทธิ์เนิ่นนาน (sustained release) ยานี้มีดัชนีในการรักษาแคบ ดังนั้นจึงควรระมัดระวังในการใช้ยา เพราะอาจเกิดพิษจากยาได้ง่าย อาการข้างเคียงหรืออาการพิษจะขึ้นอยู่กับระดับยาในกระแสเลือด อาการข้างเคียงที่พบได้ทั่วไป เช่น ปวดศีรษะ ใจสั่น มึนงง คลื่นไส้ หากได้รับยาทางหลอดเลือดดำเร็วๆอาจทำให้หัวใจเต้นผิดจังหวะ ทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตได้ (ดังนั้นต้องให้ยาในอัตราเร็วช้าๆ) อาการที่แสดงอาการพิษจากยา พิษในระดับต่ำ  ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ปวดศีรษะ กระวนกระวาย นอนไม่หลับ  อาการพิษในระดับปานกลาง ได้แก่ หัวใจเต้นเร็วผิดจังหวะ อาการพิษในระดับรุนแรง  ได้แก่ หัวใจเต้นผิดจังหวะที่รุนแรงถึงขั้นเสียชีวิต ชัก และเสียชีวิตได้

เรามาลองสรุปเป็นแผนภาพกันดูนะครับ เผื่อจะทำให้เรียบเรียงความคิดได้ง่ายขึ้น

รูปภาพ

2. ยาต้านการอักเสบ (Anti-inflammatory drugs)

2.1 ยากลุ่มคอร์ติโคสเตียรอยด์ (Corticosteroids) จากที่กล่าวข้างต้นในผู้ป่วยหอบหืดจะมีการอักเสบของเยื่อบุผนังหลอดลม ทำให้หลอดลมไวต่อสารก่อภูมิแพ้มากกว่าคนปกติ ดังนั้นการได้รับยาต้านการอักเสบจึงมีประโยชน์ในผู้ป่วยหอบหืด โดยทั่วไปนิยมยาพ่นสเตียรอยด์ (inhaled corticosteroids) ยาในกลุ่มสเตียรอยด์ เป็นยาที่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาค่อนข้างหลากหลาย ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่มีความสำคัญอย่างหนึ่งของยากลุ่มนี้คือ ฤทธิ์ต้านการอักเสบ โดยการไปยับยั้งเอนไซม์ phospholipase A2 ในกระบวนการเมตาโบลิสมของ arachidonic acid ทำให้ไม่สามารถสร้าง leukotrienes (เป็นสารสื่อที่มีฤทธิ์ทำให้หลอดลมหดตัวอย่างรุนแรง มีฤทธิ์รุนแรงมากกว่า histamine ประมาณ 1,000 เท่า) และ prostaglandin (เป็นสารสื่อสำคัญในกระบวนการอักเสบ) ได้ นอกจากนี้ยังช่วยลดอาการบวมและการสารเยื่อเมือกของหลอดลม ลดการสร้างสารสื่อ (cytokines) ต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับขบวนการอักเสบ และช่วยเพิ่มจำนวนและการตอบสนองของ beta-2 receptor ยากลุ่มนี้ที่นิยมใช้ในการรักษาหอบหืดจะนิยมในรูปแบบยาสูดพ่น (ไม่นิยมในรูปแบบรับประทาน เนื่องจากเกิดอาการข้างเคียงมากกว่า แต่หากเลือกใช้ในรูปแบบรับประทานจะให้ในระยะเวลาสั้นๆ 3-5 วัน ไม่ควรเกิน 7 วัน) ตัวอย่างยาในกลุ่มนี้ ได้แก่ ยารับประทาน เช่น prednisolone, ยาฉีด เช่น hydrocortisone, ยาสูดพ่น เช่น beclomethasone, budesonide คำแนะนำในการใช้ยา : หลังการใช้ยาพ่นชนิดสเตียรอยด์ ควรแนะนำให้ผู้ป่วยบ้วนปากหรือกลั้วคอด้วยน้ำสะอาดหลังการสูดพ่นยาเพื่อป้องกันการเกิดเชื้อราในช่องปาก

2.2 ยากลุ่มยับยั้งการหลั่งสารสื่อจากเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการอักเสบ ได้แก่ Cromolyn sodium (disodium cromoglycate) และ Nedocromil sodium ยาทั้งสองตัวจะยับยั้งการหลั่งสารสื่อต่างๆที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการอักเสบจาก mast cell เช่น leukotrienes, histamine, ยับยั้งการเคลื่อนที่ของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการอักเสบและภูมิแพ้ เช่น macrophages, eosinophils (จึงมีประโยชน์ในการรักษาโรคภูมิแพ้และภาวะภูมิคุ้มกันตอบสนองไวกว่าปกติ) นอกจากนี้ยังช่วยกดประสาทรับความรู้สึกในระบบทางเดินหายใจ ช่วยยับยั้งการหดตัวของหลอดลมที่เกิดจากการหลั่ง bradykinin ในกระบวนการอักเสบ ยาในกลุ่มนี้จะเห็นผลค่อนข้างช้า ต้องใช้ยาติดต่อกันประมาณ 2-3 เดือนจึงจะเห็นผลในการรักษา

 

นอกจากยากลุ่มที่กล่าวมาข้างต้นยังมียากลุ่มอื่นๆอีกที่นำมาใช้ในการรักษาหอบหืด แต่ในทางคลินิกไม่เป็นที่นิยมใช้กันมากนัก จึงไม่ขอกล่าวรายละเอียดในที่นี้ ยากลุ่มอื่น เช่น

-ยากลุ่ม Calcium channel blockers เช่น nifedipine (การหดตัวของหลอดลมปัจจัยหนึ่งที่มาเกี่ยวข้องคือ การไหลเข้าภายในเซลล์ของ Ca2+ ยากลุ่มนี้จะช่วยยับยั้ง Ca2+ ไม่ให้เข้าเซลล์ ช่วยป้องกันไม่ให้หลอดลมหดตัวได้ ซึ่งกำลังอยู่ในระหว่างการศึกษา)

-ยากลุ่ม Leukotriene antagonist (ได้แก่ zafirlukast, montelukast) และยากลุ่ม Lipoxygenase inhibitors (ได้แก่ zileuton) เนื่องจาก leukotriene เป็นสารสื่อชนิดหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการอักเสบและทำให้หลอดลมหดตัวอย่างรุนแรง ส่วน lipoxygenase เป็นเอนไซม์ที่เปลี่ยน arachidonic acid ไปเป็น leukotriene ดังนั้นยาที่จับกับตัวรับหรือยับยั้งการสร้าง leukotriene ได้จะช่วยในการลดอาการอักเสบของหลอดลม ช่วยในการป้องกันโรคหอบหืดได้

สรุป

จะพบว่ายาที่ใช้ในการรักษาหอบหืดจะแบ่งเป็น 2 กลุ่ม คือ 1) ยาที่ใช้ในการรักษาระยะยาว เป็นยาที่ใช้ในการรักษาอาการอักเสบของเยื่อบุหลอดลมและป้องกันไม่ให้มีการหดตัวของหลอดลม ยาเหล่านี้ ได้แก่ ยาพ่น corticosteroids, cromolyn sodium, ยาพ่นชนิด long acting beta-2 agonists และยากลุ่ม methylxanthines 2) ยาที่ใช้บรรเทาอาการผู้ป่วยในภาวะหอบหืดชนิดเฉียบพลัน จะใช้เมื่อผู้ป่วยมีอาการหอบจากการหดตัวของหลอดลม ยาในกลุ่มนี้ได้แก่ ยาพ่นชนิด short acting beta-2 agonists และยากลุ่ม anticholinergic drugs

โดยปกติยากลุ่ม beta-2 agonist ชนิดออกฤทธิ์สั้นชนิดสูดพ่นมักเป็นยาหลักในการบรรเทาอาการหอบทุกระดับความรุนแรงหากผู้ป่วยมีความต้องการยากลุ่มนี้สูงสุดเพียง 1-2 ครั้งต่อสัปดาห์ก็สามารถควบคุมอาการหอบได้ ก็ไม่จำเป็นต้องได้รับยาตัวอื่น แต่หากต้องใช้ยากลุ่มนี้สูดพ่นทุกวันหรือแทบทุกวัน ควรได้รับยากลุ่ม corticosteroid ชนิดสูดพ่นในขนาดต่ำๆร่วมด้วย เช่น budesonide 200 micrograms และหากยังมีอาการของหืดอยู่มากอาจเพิ่มขนาดของ corticosteroid ชนิดสูดพ่น (budesonide 800-1600 micrograms) หรือเปลี่ยนเป็น beta-2 agonist ชนิดออกฤทธิ์นาน หรือเพิ่มยา theophylline ชนิดออกฤทธิ์นาน ขึ้นอยู่กับการตอบสนองของการรักษาในผู้ป่วยแต่ละราย